معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی | Euthanasia

در طول آزمون های درون تنی حوزه زیستسازگاری، در برخی موارد ماده آزمایش (test sample)، سمی (toxic) یا زیست ناسازگار (non-biocompatible) است که سبب ایجاد علایم درد در حیوانات آزمایشگاهی تحت آزمون می شود و حتی در برخی موارد به عنوان علایم رو به مرگ در نظر گرفته خواهد شد.

هدف از متن، الزامات پیش از معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی جهت جلوگیری از درد ناشی از تیمار حیوانات آزمایشگاهی با ماده آزمایش (test sample) است. در مجموعه آزمایشگاه های سنجش و پایش کیاژن فارما، علائم درد و علائم رو به مرگ در حیوانات آزمایشگاهی به عنوان زمان خاتمه آزمون های درون تنی محسوب می شوند که اصطلاحا humane endpoints نامیده می شود. در این موارد سریعا نسبت به معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی اقدام خواهد شد.

#humane endpoints #آزمایشگاه همکار سازمان ملی استاندارد #آزمایشگاه همکار سازمان غذا و دارو #آزمایشگاه همکار اداره کل تجهیزات پزشکی #آزمایشگاه سنجش و پایش کیاژن فارما # آزمایشگاه کیاژن فارما #آزمایشگاه کنترل کیفی کیاژن فارما #تعرفه آزمون های زیست سازگاری #قیمت آزمون های زیست سازگاری #قیمت آزمون های سم شناسی #تعرفه آزمون های سم شناسی #آزمون های کالای وارداتی #آزمون های کالای صادراتی #آزمون های تولیدات دارویی #همکار شرکت های دارویی #Kiagenpharma# Kiagen# اصلاح و نباتات #آزمون های تخصصی گمرکی #آزمون های گمرکی #test sample#hjhkhcd#d,jhkhcd#ughdl nvn#ughdl v,fi lv’#ughml nvn

معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی در مطالعات سم شناسی

متاسفانه علم سم شناسی (toxicology) هنوز به نقطه ای نرسیده است که بتوان قبل از شروع علائم درد، پیش بینی دقیقی از زمان مرگ در حیوانات آزمایشگاهی داشت، با این حال با معاینات دقیق بالینی می توان علایم بالینی اولیه را پیش از وخیم شدن وضعیت عمومی حیوان و با استفاده از معیار های کاملا تعریف شده، شناسایی و در صورت قابل درمان بودن، حیوانات آزمایشگاهی را درمان و یا علایم بالینی را به عنوان علائم رو به مرگ در نظر گرفته و نسبت به معدوم کردن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی اقدام کرد.

در آزمون های درون تنی حوزه زیستسازگاری، مثل آزمون های سمیت سیستمیک (systemic toxicity tests)، آزمون سرطان زایی (carcinogenicity test)، آزمون سمیت سیستم عصبی (neurotoxicity test) و آزمون کاشت (implantation test)، ممکن است با قطع موقت تجویز ماده آزمایش (test sample) و یا با کاهش دوز آن، علایم درد را از بین برد، با این حال اگر شواهد قوی در دسترس است که شرایط رو به وخامت است، علایم درد را باید به عنوان علایم رو به مرگ در نظر گرفت و سریعا نسبت به معدوم نمودن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی اقدام کرد.

در بخش حیوانی مجموعه آزمایشگاه های سنجش و پایش کیاژن فارما به موارد زیر توجه ویژه می گردد:

• هیچ وقت علایم رو به مرگ نباید به عنوان پیش شرط لازم جهت پایان دادن به آزمون های درون تنی در نظر گرفته شود، زیرا در این مرحله حیوان متحمل درد شدید است.
• در صورتیکه علایم درد در حیوانات آزمایشگاهی در مراحل اولیه است و اهداف آزمون برآورده شده است و یا مشهود است که محقق نخواهد شد، آزمون نباید تا زمان در نظر گرفته شده جهت خاتمه آن ادامه یابد، بنابراین زمان مشاهده علائم درد باید به عنوان زمان پایان آزمون (humane endpoints) در نظر گرفته شود و سریعا نسبت به معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی اقدام گردد.
• به مطالعات پیش از آزمون جهت انتخاب دوز ماده آزمایش (test sample) و پیش بینی نتایج توجه ویژه شود، زیرا به آزمونگر این امکان را می‌دهد تا پیش از شروع علائم درد، آمادگی لازم را جهت درمان و یا معدوم کردن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی داشته باشد.
• جهت شروع آزمون های درون تنی، اصول سه گانه اخلاق در پژوهش (3R) بر روی حیوانات آزمایشگاهی باید به دقت بررسی و اجرا شود.
• در آزمون های درون تنی حوزه زیستسازگاری، انجام یک آزمون مقدماتی پیش از آزمون اصلی، اطلاعات مفیدی در خصوص خصوصیات زیستسازگاری و سمیت ماده آزمایش (test sample) ارائه می دهد. چنین اطلاعاتی در تصمیم‌گیری برای ادامه و یا معدوم نمودن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی، قبل از اینکه حیوانات آزمایشگاهی علایم درد را تجربه کنند می تواند مفید باشد.

---

معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی | شایستگی پرسنل آزمون (Competence of Personnels)

• در آزمون های درون تنی حوزه زیستسازگاری، شناسایی به موقع علایم درد به مشارکت همه پرسنل آزمون بستگی دارد. کلیه پرسنل باید به اندازه کافی آموزش دیده و از نقش و مسئولیت های فردی خود آگاه باشند، بدین منظور مجموعه آزمایشگاه های سنجش و پایش کیاژن فارما با برگزاری کارگاه های آموزشی مدون، پرسنل بخش حیوانی خود را با علائم درد و علائم رو به مرگ آشنا می سازد تا در صورت برخورد، سریعا نسبت به معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی اقدام گردد.
• پرسنلی که مستقیماً با حیوانات آزمایشگاهی در تماس اند، باید تجربه کافی در تمایز بین علایم درد برگشت ناپذیر / علایم رو به مرگ و علایم بالینی درمان پذیر داشته باشند. در برخی موارد، اثرات گذرا تجویز دوز های آزمونه باعث بروز علایم بالینی گمراه کننده می شود که باید با علائم درد و علائم رو به مرگ تمایز داده شود.
• پرسنل آزمون های درون تنی حوزه زیستسازگاری، باید آموزش لازم جهت معدوم کردن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی را دیده باشند. در مجموعه آزمایشگاه های سنجش و پایش کیاژن فارما فقط افراد آموزش دیده، مجاز به معدوم نمودن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی هستند.

---

زمان مناسب معدوم کردن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی ؟!

در بخش حیوانی مجموعه آزمایشگاه های سنجش و پایش کیاژن فارما، جهت شناسایی زمان مناسب خاتمه آزمون های درون تنی حوزه زیستسازگاری (biocompatibility) و معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی، به سوالات زیر توجه ویژه می شود:

• توجیه علمی جهت انتخاب زمان معدوم کردن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی چیست؟
• آیا تمام داده های موجود جهت معدوم نمودن اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی، مورد ارزیابی قرار گرفته اند؟
• فاصله زمانی مورد انتظار، از زمان تیمار اولیه با ماده آزمایش (test sample) تا بروز اولین علایم درد چقدر است؟
• انتظار می رود چه زمانی شدیدترین اثرات ماده آزمایش (test sample) بر روی حیوانات آزمایشگاهی تحت آزمون مشاهده شود؟
• اگر سیر اثرات نامطلوب را قبل از شروع آزمون نمی توان پیش بینی کرد، آیا می توان آن ها را از طریق انجام یک آزمون مقدماتی با مشاهدات دقیق شناسایی کرد؟
• آیا فهرستی از علایم بالینی قابل مشاهده که قادر به شناسایی زمان مناسب معدوم سازی اخلاقی حیوانات آزمایشگاهی / اتانازی است وجود دارد؟
• چه اقداماتی برای مراقبت از حیواناتیکه علایم درد، رنج و آزردگی را نشان می دهند انجام شده است؟
• به منظور تشخیص علایم درد و آزردگی در حیوانات آزمایشگاهی، ضروری است که آزمونگر با شرایط طبیعی و غیر طبیعی هر یک از گونه های حیوانی مورد استفاده در آزمون آشنا باشد، زیرا برخی از گونه های حیوانی حتی زمانیکه متحمل درد، رنج و آزردگی هستند، تغییرات فیزیکی و رفتاری آشکاری را نشان نمی دهند.
• تصمیم گیری نهایی جهت پایان دادن به آزمون های درون تنی حوزه زیستسازگاری، منوط بر شناسایی صحیح علایم درد و علایم رو به مرگ است و در نهایت مدیر فنی آزمون با هم فکری فرد انجام دهنده آزمون باید تصمیم بگیرند که آیا نیاز به انجام یا ادامه آزمون است یا خیر.

#humane endpoints #آزمایشگاه همکار سازمان ملی استاندارد #آزمایشگاه همکار سازمان غذا و دارو #آزمایشگاه همکار اداره کل تجهیزات پزشکی #آزمایشگاه سنجش و پایش کیاژن فارما # آزمایشگاه کیاژن فارما #آزمایشگاه کنترل کیفی کیاژن فارما #تعرفه آزمون های زیست سازگاری #قیمت آزمون های زیست سازگاری #قیمت آزمون های سم شناسی #تعرفه آزمون های سم شناسی #آزمون های کالای وارداتی #آزمون های کالای صادراتی #آزمون های تولیدات دارویی #همکار شرکت های دارویی #Kiagenpharma# Kiagen# اصلاح و نباتات #آزمون های تخصصی گمرکی #آزمون های گمرکی#test sample#hjhkhcd#d,jhkhcd#ughdl nvn#ughdl v,fi lv’#ughml nvn #اتانازی#علایم درد#علایم رو به مرگ#معدوم کردن حیوانات آزمایشگاهی#معدوم نمودن حیوانات آزمایشگاهی#ماده آزمایش

استاندارد های زیست سازگاری

ISO 10993-1: Biological Evaluation of Medical Devices – Evaluation and testing within a risk management process.

ISO 10993-2: Biological Evaluation of Medical Devices – Animal welfare requirements.

ISO 10993-3: Biological Evaluation of Medical Devices – Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity.

ISO 10993-4: Biological Evaluation of Medical Devices – Selection of tests for interactions with blood.

ISO 10993-5: Biological Evaluation of Medical Devices – Tests for in vitro cytotoxicity.

ISO 10993-6: Biological Evaluation of Medical Devices – Tests for local effects after implantation.

ISO 10993-7: Biological Evaluation of Medical Devices – Ethylene oxide sterilization residuals.

ISO 10993-8: Biological Evaluation of Medical Devices – Selection and qualification of reference materials for biological tests.

ISO 10993-9: Biological Evaluation of Medical Devices – Framework for identification and quantification of potential degradation products.

ISO 10993-10: Biological Evaluation of Medical Devices – Tests for skin sensitization.

ISO 10993-11: Biological Evaluation of Medical Devices – Tests for systemic toxicity.

ISO 10993-12: Biological Evaluation of Medical Devices – Sample preparation and reference materials.

ISO 10993-13: Biological Evaluation of Medical Devices – Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices.

ISO 10993-14: Biological Evaluation of Medical Devices – Identification and quantification of degradation products from ceramics.

ISO 10993-15: Biological Evaluation of Medical Devices – Identification and quantification of degradation products from metals and alloys.

ISO 10993-16: Biological Evaluation of Medical Devices – Toxicokinetic study design for degradation products and leachables.

ISO 10993-17: Biological Evaluation of Medical Devices – Toxicological risk assessment of medical device constituents.

ISO 10993-18: Biological Evaluation of Medical Devices – Chemical characterization of medical device materials within a risk management process.

ISO 10993-19: Biological Evaluation of Medical Devices – Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials.

ISO 10993-20: Biological Evaluation of Medical Devices – Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices.

ISO 10993-22: Biological Evaluation of Medical Devices – Guidance on nanomaterials.

ISO 10993-23: Biological Evaluation of Medical Devices – Tests for irritation.

OECD Test No. 401: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Oral Toxicity.

OECD Test No. 402: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Dermal Toxicity.

OECD Test No. 403: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Inhalation Toxicity.

OECD Test No. 404: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Dermal Irritation/Corrosion.

OECD Test No. 405: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Eye Irritation/Corrosion.

OECD Test No. 406: Guidelines for the Testing of Chemicals – Skin Sensitisation.

OECD Test No. 407: Guidelines for the Testing of Chemicals – Repeated Dose 28-day Oral Toxicity Study in Rodents.

OECD Test No. 408: Guidelines for the Testing of Chemicals – Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents.

OECD Test No. 409: Guidelines for the Testing of Chemicals – Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Non-Rodents.

OECD Test No. 410: Guidelines for the Testing of Chemicals – Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study.

OECD Test No. 411: Guidelines for the Testing of Chemicals – Subchronic Dermal Toxicity: 90-day Study.

OECD Test No. 412: Guidelines for the Testing of Chemicals – Subacute Inhalation Toxicity: 28-Day Study.

OECD Test No. 413: Guidelines for the Testing of Chemicals – Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study.

OECD Test No. 414: Guidelines for the Testing of Chemicals – Prenatal Developmental Toxicity Study.

OECD Test No. 415: Guidelines for the Testing of Chemicals – One-Generation Reproduction Toxicity Study.

OECD Test No. 416: Guidelines for the Testing of Chemicals – Two-Generation Reproduction Toxicity.

OECD Test No. 417: Guidelines for the Testing of Chemicals – Toxicokinetics.

OECD Test No. 418: Guidelines for the Testing of Chemicals – Delayed Neurotoxicity of Organophosphorus Substances Following Acute Exposure.

OECD Test No. 419: Guidelines for the Testing of Chemicals – Delayed Neurotoxicity of Organophosphorus Substances: 28-day Repeated Dose Study.

OECD Test No. 420: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Oral Toxicity – Fixed Dose Procedure.

OECD Test No. 421: Guidelines for the Testing of Chemicals – Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test.

OECD Test No. 422: Guidelines for the Testing of Chemicals – Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test.

OECD Test No. 423: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Oral toxicity – Acute Toxic Class Method.

OECD Test No. 424: Guidelines for the Testing of Chemicals – Neurotoxicity Study in Rodents.

OECD Test No. 425: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure.

OECD Test No. 426: Guidelines for the Testing of Chemicals – Developmental Neurotoxicity Study.

OECD Test No. 427: Guidelines for the Testing of Chemicals – Skin Absorption: In Vivo Method.

OECD Test No. 428: Guidelines for the Testing of Chemicals – Skin Absorption: In Vitro Method.

OECD Test No. 429: Guidelines for the Testing of Chemicals – Skin Sensitisation.

OECD Test No. 430: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro Skin Corrosion: Transcutaneous Electrical Resistance Test Method (TER).

OECD Test No. 431: Guidelines for the Testing of Chemicals – In vitro skin corrosion: reconstructed human epidermis (RHE) test method.

OECD Test No. 432: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test.

OECD Test No. 433: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Inhalation Toxicity: Fixed Concentration Procedure.

OECD Test No. 434: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Dermal Toxicity – Fixed Dose Procedure.

OECD Test No. 435: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro Membrane Barrier Test Method for Skin Corrosion.

OECD Test No. 436: Guidelines for the Testing of Chemicals – Acute Inhalation Toxicity – Acute Toxic Class Method.

OECD Test No. 437: Guidelines for the Testing of Chemicals – Bovine Corneal Opacity and Permeability Test Method for Identifying i) Chemicals Inducing Serious Eye Damage and ii) Chemicals Not Requiring Classification for Eye Irritation or Serious Eye Damage.

OECD Test No. 438: Isolated Chicken Eye Test Method for Identifying i) Chemicals Inducing Serious Eye Damage and ii) Chemicals Not Requiring Classification for Eye Irritation or Serious Eye Damage.

OECD Test No. 439: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro Skin Irritation: Reconstructed Human Epidermis Test Method.

OECD Test No. 440: Guidelines for the Testing of Chemicals – Uterotrophic Bioassay in Rodents.

OECD Test No. 441: Guidelines for the Testing of Chemicals – Hershberger Bioassay in Rats.

OECD Test No. 442A: Guidelines for the Testing of Chemicals – Skin Sensitization – Local Lymph Node Assay: DA.

OECD Test No. 442B: Guidelines for the Testing of Chemicals – Skin Sensitization – Local Lymph Node Assay: BrdU-ELISA or –FCM.

OECD Test No. 442C: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Chemico Skin Sensitisation – Assays addressing the Adverse Outcome Pathway key event on covalent binding to proteins.

OECD Test No. 442D: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro Skin Sensitisation – ARE-Nrf2 Luciferase Test Method.

OECD Test No. 442E: Guidelines for the Testing of Chemicals – 442E: In Vitro Skin Sensitisation – In Vitro Skin Sensitisation assays addressing the Key Event on activation of dendritic cells on the Adverse Outcome Pathway for Skin Sensitisation.

OECD Test No. 443: Guidelines for the Testing of Chemicals – Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study.

OECD Test No. 451: Guidelines for the Testing of Chemicals – Carcinogenicity Studies.

OECD Test No. 452: Guidelines for the Testing of Chemicals – Chronic Toxicity Studies.

OECD Test No. 453: Guidelines for the Testing of Chemicals – Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies.

OECD Test No. 455: Guidelines for the Testing of Chemicals – Performance-Based Test Guideline for Stably Transfected Transactivation In Vitro Assays to Detect Estrogen Receptor Agonists and Antagonists.

OECD Test No. 456: Guidelines for the Testing of Chemicals – H295R Steroidogenesis Assay.

OECD Test No. 457: Guidelines for the Testing of Chemicals – BG1Luc Estrogen Receptor Transactivation Test Method for Identifying Estrogen Receptor Agonists and Antagonists.

OECD Test No. 458: Guidelines for the Testing of Chemicals – Stably Transfected Human Androgen Receptor Transcriptional Activation Assay for Detection of Androgenic Agonist and Antagonist Activity of Chemicals.

OECD Test No. 460: Guidelines for the Testing of Chemicals – Fluorescein Leakage Test Method for Identifying Ocular Corrosives and Severe Irritants.

OECD Test No. 471: Guidelines for the Testing of Chemicals – Bacterial Reverse Mutation Test.

OECD Test No. 473: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro Mammalian Chromosomal Aberration Test.

OECD Test No. 474: Guidelines for the Testing of Chemicals – Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test.

OECD Test No. 475: Guidelines for the Testing of Chemicals – Mammalian Bone Marrow Chromosomal Aberration Test.

OECD Test No. 476: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Tests using the Hprt and xprt genes.

OECD Test No. 477: Guidelines for the Testing of Chemicals – Genetic Toxicology: Sex-Linked Recessive Lethal Test in Drosophila melanogaster.

OECD Test No. 478: Guidelines for the Testing of Chemicals – Rodent Dominant Lethal Test.

OECD Test No. 479: Guidelines for the Testing of Chemicals – Genetic Toxicology: In vitro Sister Chromatid Exchange Assay in Mammalian Cells.

OECD Test No. 480: Guidelines for the Testing of Chemicals – Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae, Gene Mutation Assay.

OECD Test No. 481: Guidelines for the Testing of Chemicals – Genetic Toxicology: Saacharomyces cerevisiae, Miotic Recombination Assay.

OECD Test No. 482: Guidelines for the Testing of Chemicals – Genetic Toxicology: DNA Damage and Repair, Unscheduled DNA Synthesis in Mammalian Cells in vitro.

OECD Test No. 483: Guidelines for the Testing of Chemicals – Mammalian Spermatogonial Chromosomal Aberration Test.

OECD Test No. 484: Guidelines for the Testing of Chemicals – Genetic Toxicology: Mouse Spot Test.

OECD Test No. 485: Guidelines for the Testing of Chemicals – Genetic toxicology, Mouse Heritable Translocation Assay.

OECD Test No. 486: Guidelines for the Testing of Chemicals – Unscheduled DNA Synthesis (UDS) Test with Mammalian Liver Cells in vivo.

OECD Test No. 487: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro Mammalian Cell Micronucleus Test.

OECD Test No. 488: Guidelines for the Testing of Chemicals – Transgenic Rodent Somatic and Germ Cell Gene Mutation Assays.

OECD Test No. 489: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vivo Mammalian Alkaline Comet Assay.

OECD Test No. 490: Guidelines for the Testing of Chemicals – In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Tests Using the Thymidine Kinase Gene.

OECD Test No. 491: Guidelines for the Testing of Chemicals – Short Time Exposure In Vitro Test Method for Identifying i) Chemicals Inducing Serious Eye Damage and ii) Chemicals Not Requiring Classification for Eye Irritation or Serious Eye Damage.

OECD Test No. 492: Guidelines for the Testing of Chemicals – Reconstructed human Cornea-like Epithelium (RhCE) test method for identifying chemicals not requiring classification and labelling for eye irritation or serious eye damage.

OECD Test No. 493: Guidelines for the Testing of Chemicals – Performance-Based Test Guideline for Human Recombinant Estrogen Receptor (hrER) In Vitro Assays to Detect Chemicals with ER Binding Affinity.

OECD Test No. 494: Guidelines for the Testing of Chemicals – Vitrigel-Eye Irritancy Test Method for Identifying Chemicals Not Requiring Classification and Labelling for Eye Irritation or Serious Eye Damage.

OECD Test No. 495: Guidelines for the Testing of Chemicals – Ros (Reactive Oxygen Species) Assay for Photoreactivity.

OECD Test No. 496: Guidelines for the Testing of Chemicals – In vitro Macromolecular Test Method for Identifying Chemicals Inducing Serious Eye Damage and Chemicals Not Requiring Classification for Eye Irritation or Serious Eye Damage.

OECD Test No. 497: Guidelines for the Testing of Chemicals – Defined Approaches on Skin Sensitisation.

OECD Test No. 498: Guidelines for the Testing of Chemicals – In vitro Phototoxicity – Reconstructed Human Epidermis Phototoxicity test method.

OECD Test No. 19: Guidance Document on the Recognition, Assessment and Use of Clinical Signs as Humane Endpoints for Experimental Animals Used in Safety Evaluation. Environmental Health and Safety Monograph Series on Testing and Assessment.